Biosynthèse de l'ansamitocine P

Biologie des communications volume 6, Numéro d'article : 860 (2023) Citer cet article

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Les produits naturels microbiens bioactifs assurent des fonctions écologiquement bénéfiques aux souches productrices et ont été largement utilisés en clinique et en agriculture avec des cibles et des mécanismes sous-jacents clairement définis. Cependant, les effets physiologiques de leur biosynthèse sur les souches productrices restent largement méconnus. L'ansamitocine P-3 (AP-3), produite par Actinosynnema pretiosum ATCC 31280, s'est avérée réprimer la croissance de la souche productrice à haute concentration et cibler la protéine FtsZ impliquée dans la division cellulaire. Des travaux antérieurs suggéraient la présence de cibles cryptiques supplémentaires de l'AP-3 dans l'ATCC 31280. Nous utilisons ici une approche chimioprotéomique avec une sonde de photoaffinité dérivée de l'AP-3 pour profiler les interactions de l'AP-3 à l'échelle du protéome. AP-3 présente des liaisons spécifiques à la désoxythymidine diphosphate glucose-4,6-déshydratase, à l'aldéhyde déshydrogénase et à la thymidylate synthase dépendant de la flavine, qui sont impliquées respectivement dans l'assemblage de la paroi cellulaire, le métabolisme central du carbone et la biosynthèse des nucléotides. AP-3 fonctionne comme un inhibiteur non compétitif des trois protéines cibles ci-dessus, générant un stress physiologique sur la souche productrice en interférant avec diverses voies métaboliques. La surexpression de ces protéines cibles augmente la biomasse de la souche et augmente considérablement les titres d'AP-3. Cette découverte démontre que l'identification et l'ingénierie de cibles cryptiques de produits naturels bioactifs peuvent conduire à une compréhension approfondie de la physiologie microbienne et à une amélioration des titres de produits.

Les microbes, illustrés par les actinobactéries et les champignons, constituent un riche répertoire de produits naturels aux structures et bioactivités diverses, qui sont utilisés comme agents antibactériens, antifongiques, antitumoraux, immunosuppresseurs, hypocholestérolémiants, etc.1. En raison des nombreuses applications des produits naturels microbiens en clinique et en agriculture, leurs modes d’action et leurs composants cellulaires ciblés ont été bien caractérisés dans divers agents pathogènes et tissus infectés. Par exemple, la pénicilline antibactérienne cible les transpeptidases, appartenant aux protéines liant la pénicilline (PBP), et inhibe la biosynthèse du peptidoglycane chez les bactéries2 ; La rapamycine immunosuppressive se lie à la protéine de liaison FK506 humaine FKBP12, et par la suite le complexe binaire formé inhibe la cible de la protéine rapamycine (TOR) pour exercer l'effet immunosuppresseur3.

Il est intéressant de noter que grâce au développement de la technologie chimioprotéomique utilisant des sondes chimiques dérivées de médicaments, davantage de protéines de liaison aux médicaments impliquées dans de multiples voies physiologiques ont été identifiées, ce qui implique des fonctions biologiques supplémentaires d'un médicament désigné4. En utilisant des dérivés synthétiques de β-lactame avec différentes substitutions de chaînes latérales comme sondes pour le marquage in vivo, Staub et Sieber ont identifié non seulement les PBP connues, mais également des cibles bactériennes non-PBP, notamment le facteur de virulence ClpP et une β-lactamase liée à la résistance. Récemment, Sun et al. identifié STAT3 comme une nouvelle cible de la rapamycine et sa suppression de la croissance tumorale, en utilisant un analogue photoactif de la rapamycine6.

Cependant, les effets de la production de produits naturels sur leurs hôtes producteurs ont été sous-explorés. Les cibles cellulaires de quelques anti-infectieux ont été largement déduites des protéines cibles connues des agents pathogènes, et les mécanismes de résistance correspondants ont été caractérisés dans les souches productrices7. La cible de la rifamycine antituberculeuse est la sous-unité β de l'ARN polymérase bactérienne8, dont la contrepartie avec des mutations de N447, D438 et Q432 a été identifiée dans la souche productrice de rifamycine Amycolatopsis mediterranei S699 ; et ces mutants confèrent une autoprotection à l'hôte9. De même, un gène désigné lmrB de l'ARNr 23S N-méthyltransférase s'est avéré présent dans le groupe de gènes biosynthétiques de la lincomycine de Streptomyces lincolnensis pour fournir une résistance à la lincomycine supplémentée10.